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「いくつも薬を飲んでいるのに、血圧が下がりきらない」――そんないちばん手強い高血圧が、治療抵抗性高血圧です。けれども、手強い＝打つ手がない、ではありません。この記事は、JSH2025の第12章にもとづき、まず「ニセの治療抵抗性」を見抜くこと、減塩と利尿薬の最適化、第4の一手「MR拮抗薬」（Q10）、そして新しいデバイス治療「腎デナベーション」（CQ16）までを、PATHWAY-2・AMBERといった具体的な試験名と数値、フォレスト（効果量）の図とともに、専門医の視点で解説します。

🦔 治療抵抗性高血圧とは ― 「3剤でも下がらない」の正体

結論から言うと、利尿薬を含む、作用の異なる3種類の降圧薬を十分量使っても血圧が目標まで下がらない状態を、治療抵抗性高血圧といいます。さらに、利尿薬やMR拮抗薬を含む5剤以上を使っても140/90mmHg未満に届かないものは「難治性高血圧」とよばれ、いっそう手強いタイプです。なお、4剤以上を使ってコントロールできている方も臓器障害のリスクが高く、「コントロールされた治療抵抗性高血圧」として注意が必要とされています。

どれくらいの方が当てはまるのでしょうか。降圧治療中のおおむね14～16%が目標未達とされますが、ここには白衣高血圧（診察室だけ高い）なども混じるため、「本物」の治療抵抗性の割合を正確に出すのは難しいのが実情です。米国の調査（NHANES）では、より厳しい目標（130/80mmHg未満）を採用すると19.7%が該当し、わが国の実地医家を対象としたJ-HOME研究では、3剤以上でも自宅・医療機関で不十分な方は13%でした。一方、本物の難治性高血圧は0.5～1.4%程度と多くはありません。

🔎 まず「ニセの治療抵抗性」を見抜く

とても大切な前提です。「治療抵抗性に見えるだけ」のケースがとても多いため、本物と決めつける前に、見かけ上の要因を一つずつ外していきます。具体的には、小さすぎるカフ（腕帯）での誤測定、白衣高血圧・白衣現象、そして飲み忘れ（服薬アドヒアランス不良）などです（この見抜き方は、くわしくは第11章「コントロール不良の高血圧」で解説しています）。本物の診断には、診察室以外の血圧（24時間血圧・家庭血圧）の評価と、二次性高血圧の除外が欠かせません。

見落とせないのが二次性高血圧です。とくに睡眠時無呼吸は、治療抵抗性高血圧の80%以上に合併するとの報告があり、いびきや日中の眠気があればスクリーニングを行います。原発性アルドステロン症や腎血管性高血圧も比較的多く、常に念頭に置く必要があります。さらに、痛み止め（NSAIDs）、ステロイド、甘草（カンゾウ）を含む漢方薬、経口避妊薬などが血圧を上げていることもあります。これらが関与していれば、可能なら中止・減量します（自己判断ではなく主治医と相談して進めます）。病態としては、交感神経の過活動とアルドステロン過剰による体液のたまり過ぎが血圧上昇に関わっているとされています。

🧂 土台づくり ― 減塩と利尿薬の最適化

結論として、本物の治療抵抗性では「体液のたまり過ぎ（体液貯留）」を断つことが土台になります。とくにCKDを合併すると体液が貯留して治療抵抗性を示しやすく、食塩制限の徹底が降圧に有効であると報告されています。減塩は、薬を足す前に必ず点検したい一手です。

利尿薬は、使われていなければ開始し、使われていれば種類と用量を見直します。腎機能がeGFR 30以上ならサイアザイド系利尿薬、30未満ならループ利尿薬を選びます。よく使うフロセミドは作用時間が短く1日に複数回必要なこともあるため、より長く効くトラセミドなどが選ばれることもあります。海外では、ステージ4のCKDを伴う治療抵抗性で、サイアザイド類似薬クロルタリドンが有効との報告もあります（クロルタリドンは日本では2008年に販売中止）。利尿薬の使い分けは、地味に見えていちばん効く調整のひとつです（薬の種類は第8章：高血圧の薬もご参照ください）。

💊 薬の組み立て直し ― 多剤併用と「飲むタイミング」

結論として、治療抵抗性では作用機序の異なる薬を、長時間作用型で十分量、組み合わせるのが原則です。Ca拮抗薬とARB（またはACE阻害薬）に利尿薬を加えた3剤が基本の形になります。すべての時間帯の血圧を下げるため、効果が長く続く薬を選ぶことがポイントです。

3剤を十分量使っても下がりきらないときは、いきなり薬を増やす前に「いつ飲むか」を見直すのも有効です。朝1回を朝夕の2回に分ける、あるいは一部を眠前に服用することで、治療抵抗性高血圧の24時間血圧や夜間血圧が下がり、目標達成率が向上したと報告されています。また、同じ系統の薬でも薬剤によって効き方に差があるため、より効くものへの変更も検討します。「足す」だけでなく「組み替える・タイミングを変える」――この発想が、手詰まりを動かします。

🧪 第4の一手 ― MR拮抗薬（Q10）

結論として、3剤でも下がらないときの4剤目として、MR拮抗薬（スピロノラクトンなど）の追加がもっとも有効と報告されています。これは、治療抵抗性の背景にあるアルドステロン過剰・体液貯留に直接はたらきかけるためです。

4つのRCTのメタ解析で、スピロノラクトンの少量（25～50mg/日）追加は、プラセボやドキサゾシン（α遮断薬）・ビソプロロール（β遮断薬）と比べ、診察室血圧を収縮期－15.73mmHg・拡張期－6.21mmHg、家庭・24時間などの診察室外血圧でも収縮期－8.70mmHg・拡張期－4.12mmHgと、有意に下げました（代表的な試験がPATHWAY-2）。高カリウム血症（5.0mEq/L以上）や腎機能の悪化はやや多い傾向はあるものの有意差はなく、採血でカリウムと腎機能をしっかり見ながら使えば対応できると考えられています。ARBやACE阻害薬からARNIへの変更で、さらなる降圧が期待できることもあります（ACE阻害薬から切り替える際は、血管浮腫を避けるため36時間以上あけてから開始します）。

なお最近では、中等度～重度の腎機能障害（25≦eGFR<45）を伴う治療抵抗性高血圧でも、カリウム吸着薬パチロマーとスピロノラクトンを最初から併用したRCT（AMBER試験、2021年）で、収縮期血圧が6～13mmHg有意に下がり、腎機能のさらなる悪化や高カリウム血症（5.5mEq/L以上）の発症も抑えられたと報告されました。腎機能が低めの方でも、対策を組み合わせれば道が開ける可能性が示されています。

出典：JSH2025 第12章 Q10（PATHWAY-2・AMBER試験ほか）。MR＝ミネラルコルチコイド受容体。

🧠 交感神経を抑える・その他の薬

結論として、それでも下がらない難治性のケースでは、交感神経の過活動を抑える薬が選択肢になります。α遮断薬・β遮断薬・αβ遮断薬といった交感神経抑制薬の併用に加え、難治性では中枢にはたらく薬（グアナベンズ、メチルドパなど）も有効とされ、ヒドララジンなどの血管拡張薬も使えます。これらは作用持続時間や特有の副作用に注意しながら、病態に合わせて組み合わせます。原則として同じ系統の薬の重複は避けますが、Ca拮抗薬どうしの併用や、サイアザイド系とループ利尿薬の併用を行うこともあります。多剤併用や高用量では予想外の副作用や血圧の下がり過ぎが起こりうるため、高血圧専門医のもとでの調整が望まれます。

🔌 新しい選択肢 ― 腎デナベーション（CQ16）

結論として、薬では下がりきらないときの補助療法として、腎デナベーション（腎臓につながる神経の過剰な活動をカテーテルでやわらげる治療）が、今後の新たな選択肢になる可能性があります。12試験・計2,222人のメタ解析で、あらゆる測り方の血圧を有意に下げることが示されました。

偽の手技（シャム）を対照にした12試験のメタ解析で、降圧薬を飲んでいない人・飲んでいる人のどちらでも、本物の腎デナベーション群で血圧が有意に低下しました。下のグラフは、測り方ごとの収縮期血圧の下がり幅（mmHgと95%信頼区間）です。診察室でも、24時間でも、日中でも夜間でも、家庭でも――いずれもダイヤが0より左にあり、はっきり下がっています。

出典：JSH2025 第12章 CQ16（文献1211ほか・12試験のメタ解析）。ABPM＝24時間自由行動下血圧測定。拡張期血圧も同様に有意に低下したと報告されています。

腎デナベーション以外にも、海外ではさまざまなデバイスが開発されています。頸動脈の圧受容体を刺激して血圧を下げるBAT（baroreflex activation therapy）は、降圧効果を認める報告がある一方、偽治療と差がなかったとの報告もあります。これら圧受容体をターゲットにした治療は、最近は高血圧よりも心不全治療へと軸足が移りつつあります。いずれも研究段階で、現時点では薬物療法と生活習慣の改善が治療の中心であることに変わりはありません。

🧭 まとめ ― 「手強い」は「打つ手がない」ではない

治療抵抗性高血圧は、たしかにいちばん手強いタイプです。けれども順番に手を打てば、多くは動かせます。まずニセの治療抵抗性（測定・白衣・飲み忘れ・二次性）を外す。次に減塩と利尿薬で土台を整える。それでも下がらなければMR拮抗薬という第4の一手、さらに交感神経を抑える薬、そして将来的には腎デナベーション。臓器障害や脳心血管病のリスクが高い方が多く含まれるからこそ、早めに高血圧専門医へ相談し、腎機能とカリウムを見ながら、あなたに合う組み合わせを根気よく探していくことが大切です。自己判断で薬を増減せず、気になることはどうぞご相談ください。

❓ よくある質問

Q. 「治療抵抗性高血圧」と「難治性高血圧」は何が違うの？

利尿薬を含む3剤でも目標に届かないのが治療抵抗性、利尿薬やMR拮抗薬を含む5剤以上でも140/90mmHg未満に届かないのが難治性で、より手強いタイプです。まずは「本当に抵抗性なのか（測定・飲み忘れ・白衣・二次性ではないか）」を見極めることが出発点になります。

Q. 薬がどんどん増えていきます。減らせないの？

減塩や減量で体液のたまり過ぎが改善すると、薬を整理できることがあります。また「足す」だけでなく、飲むタイミングの変更やより効く薬への組み替えで、本数を増やさずに下がることもあります。自己判断での増減は避け、主治医と一緒に見直しましょう。

Q. MR拮抗薬を足すと言われました。注意点は？

スピロノラクトンなどのMR拮抗薬は、4剤目として有効性が高いとされる一方、血清カリウムが上がることがあります。腎機能が低下している方では特に注意が必要で、採血での定期チェックが欠かせません。カリウムの多い食品やサプリを自己判断で増やさないでください。

Q. 腎デナベーションは日本で受けられますか？

2025年4月時点で、日本では保険適用になっていません。海外では治療抵抗性高血圧の補助療法として位置づけられつつありますが、経験豊富な施設で、十分に話し合ったうえで選ぶべき治療とされています。現時点では、薬物療法と生活習慣の改善が治療の中心です。